Soutenance de thèse / PhD Defense - Léon Huet

Léon Huet, doctorant dans l'équipe Physique des systèmes simples sous conditions extrêmes soutient sa thèse le vendredi 20 septembre 2024 à 14 h.

IMPMC - Sorbonne Université - 4 place Jussieu - 75005 Paris - Barre 22-23, 4e étage, salle 401

Cinétique des réactions de chimie prébiotique par échantillonnage stochastique

Résumé

Les origines de la vie sur Terre demeurent l'une des questions de recherche les plus fascinantes, la chimie prébiotique fournissant un aperçu de la manière dont des molécules organiques simples ont pu se former et évoluer avant l'apparition de la biochimie complexe des organismes vivants. Dans ce domaine, les simulations offrent des informations précieuses sur les différents scénarios conduisant à une synthèse réussie ou échouée pour certains composés clés. Cette thèse explore l'étude théorique des réactions de chimie prébiotique en solution aqueuse.

L'étude des réactions chimiques en solution est un domaine complexe et diverse. En utilisant la dynamique moléculaire \textit{ab initio}, nous modélisons avec précision les mouvements des molécules en solution. Cependant, le pas de temps requis pour échantillonner correctement cette évolution est de nettement plus petit que le temps nécessaire pour que les réactions chimiques se produisent. Associé à l'utilisation de la mécanique quantique pour évaluer les forces, cela fait qu'il est impossible d'attendre que jes composé réagisse spontanément, comme ce serait le cas dans des conditions expérimentales.

Pour surmonter ces limitations, des techniques d'échantillonnage avancées telles que la métadynamique, le transition path sampling et l'umbrella sampling sont employées pour explorer de manière approfondie les surfaces d'énergie potentielle et les mécanismes de transition. Ces méthodes permettent l'identification des chemins réactionnels, l'échantillonnage des chemins de transition les plus probables, la création de coordonnées réactionnelles basées sur des données, et le calcul des profils d'énergie libre le long de ces coordonnées.

En complément de ces analyses thermodynamiques, nous étudions la possible application d'équations de dynamique stochastique non-Markovienne pour estimer la cinétique de ses réactions. Cette approche tient compte des effets de mémoire et des corrélations temporelles complexes dans les mouvements moléculaires, offrant des estimations plus rigoureuse des taux de réaction par rapport aux méthodes traditionnelles. 

Dans un premier temps, nous appliquons notre protocole de travail à une réaction emblématique S_N2 dans de l'eau explicite. Nous présentons des outils pour mesurer efficacement la qualité des coordonnées réactionnelles potentielles au sommet de la barrière de transition.

Dans un deuxième temps, nous appliquons cette méthode à un mécanisme inédit en 8 étapes pour la synthèse de la glycine, découverte dans notre laboratoire grâce à une simulation de métadynamique. Nous combinons notre cadre initial avec des potentiels machine learning pour générer de nouvelle données, réduisant le coût de la simulation par un facteur 10.

Dans un troisième temps, nous explorons l'utilisation potentielle des modèles non-Markoviens pour l'inférence cinétique dans les réactions chimiques. Nous abordons les défis restants pour l'application agnostique de ces outils et démontrons leur fiabilité dans l'inférence des taux cinétiques en utilisant des coordonnées réactionnelles heuristiques.

Dans l'ensemble, cette thèse souligne l'intégration des outils computationnels avancés dans la chimie prébiotique. En combinant la dynamique moléculaire \textit{ab initio}, les techniques d'échantillonnage avancées, la dynamique non-Markovienne et les potentiels machine learning, nous fournissons un cadre complet pour explorer et étudier les réactions prébiotiques. Les méthodologies et résultats présentés offrent de nouvelles perspectives sur la première synthèse de molécules organiques simples et ouvrent la voie à de futures recherches sur les origines de la vie et sur l'inférence de la cinétique des réactions chimiques en solution.

Résumé Anglais:

The origins of life on Earth remain one of the most fascinating questions in science, with prebiotic chemistry providing critical insights into how simple organic molecules could have formed and evolved, then leading to the appearance of the complex biochemistry of living organisms. In this domain, atomistic computer simulations offer valuable insights into different scenarios that lead to successful or failed synthesis for certain key compounds. This thesis explores the theoretical study of prebiotic chemical reactions in aqueous environments.

PRebiOtic Chemistry kinEtics from Stochastic Sampling (PROCESS) 

The study of chemical reactions in solution is a complex and multifaceted field. Using \textit{ab initio} molecular dynamics, we accurately model the movements of molecules in solution. However, the typical simulation time step required to adequately sample this evolution is many orders of magnitude smaller than the time necessary for chemical reactions to occur. Combined with the use of quantum mechanics to evaluate forces, this makes it highly impractical to wait for reactions to occur spontaneously as they would in experimental settings.

To address these limitations, enhanced sampling techniques such as metadynamics, transition path sampling, and umbrella sampling are employed to explore potential energy surfaces and transition mechanisms extensively. These methods enable the identification of reaction pathways, the sampling of reactive regions, the definition and training of data-based reaction coordinates, and the calculation of free energy profiles along these coordinates. 

In addition to these thermodynamic analyses, we apply non-Markovian stochastic dynamics equations to estimate reaction kinetics. This approach accounts for memory effects and complex temporal correlations in molecular motions, offering more accurate estimations of reaction rates compared to traditional methods.

In the first step, we present the results of our agnostic workflow applied to an emblematic $\mathrm{S}_\mathrm{N}2$ reaction in explicit water. We introduce tools for effectively measuring the quality of potential reaction coordinates at the top of the transition barrier.

In the second step, we apply our method to a novel 8-step mechanism for the synthesis of glycine, discovered in our group through metadynamics exploration. We combine our initial framework with machine learning interatomic potentials for training and sampling, reducing the simulation cost by a factor of 10. 

In the third step, we investigate the potential use of non-Markovian models for kinetic inference in chemical reactions. We address some remaining challenges for the agnostic application of these tools and demonstrate their reliability in inferring kinetic rates using heuristic reaction coordinates.

Overall, this thesis highlights the integration of advanced computational tools in prebiotic chemistry, marking a significant advancement in both theoretical and practical approaches. By combining ab initio molecular dynamics, enhanced sampling techniques, non-Markovian stochastic dynamics, and machine learning interatomic potentials we provide a comprehensive framework for exploring and understanding prebiotic reactions.

The methodologies and findings presented herein offer, we hope, new perspectives on the synthesis of complex organic molecules and set the stage for future research into the origins of life and into the inference of kinetics for chemical reactions in solution.

Jury

• Mme Ilaria Ciofini (CNRS, Chimie ParisTech PSL)                                                 Rapportrice
• M. Noel Jakse (Professeur des Universités, Grenoble INP)                                   Rapporteur
• Mme Marie-Laure Bocquet (Directrice de Recherche CNRS, ENS Paris)             Examinatrice
• Mme Cornelia Meinert (Directrice de recherche CNRS, Université Côte d'Azur)   Examinatrice
• M. Mounir Tarek  (Directeur de recherche CNRS, Université de Lorraine)             Examinateur
• M. A. Marco Saitta (Professeur des Universités, Sorbonne Université)                 Directeur de thèse
• M. Fabio Pietrucci (Maître de conférences, Sorbonne Université)                         Co-encadrant de thèse 
• M. Rodolphe Vuileumier (Professeur des Universités, Sorbonne Université)        Co-encadrant de thèse